Het huidige Vleeshuis werd gebouwd tussen 1460 en 1462 op dezelfde plaats van zijn voorganger uit 1293. Op het gelijkvloers bevond zich de hal voor de lokale beenhouwers, die enkel hier hun vleeswaren aan particulieren mochten verkopen.
In de loop der eeuwen heeft het Vleeshuis dienst gedaan als vlees- en lakenhalle, schepenhuis, vierschaar, gevangenis, gildekamer, toneelzaal en wachtlokaal. In 1862 verdwenen de laatste ‘vleesbanken’ en werd de ruimte omgevormd tot een overdekte groentenmarkt. Op het einde van de 19e eeuw werd het gebouw grondig gerestaureerd door Edouard Bouwens. Sinds 1899 fungeert het Vleeshuis als oudheidkundig museum. In 1914 ontsnapte het op het nippertje aan een brand en in 1943 werd het als monument beschermd.
In het huidige Vleeshuismuseum wandelen de bezoekers doorheen de geschiedenis van Dendermonde, met als startpunt de prehistorie en als eindpunt het opdoeken van het ancien régime.